Скачать выпуск PDF

Генетическая идентификация, клинические особенности и распространение спиноцеребеллярной атаксии первого типа в Республике Саха (Якутия)

 

Л.Г. Гольдфарб, Ф.А. Платонов

 

Аннотация. За последние полвека в Республике Саха (Якутия) зарегистрированы более 500 случаев аутосомно-доминантной спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа (СЦА1). Болезнь приводит к длительной инвалидности и смерти, что является серьёзной проблемой для общественного здравоохранения. Заболеваемость СЦА1 в популяции саха, коренном населении Республики Саха (Якутия), непрерывно росла, начиная с 1970-х годов и в последнее время стабилизировалась на высоком уровне 45 – 53 на 100 тысяч благодаря принятым мерам по ограничению её дальнейшего распространения. В данном обзоре описаны результаты многолетнего изучения СЦА1, включая распространение на территории Республики Саха (Якутия) молекулярных, клинических, электрофизиологических и гистопатологических характеристик. У каждого исследованного пациента с СЦА1 обнаружена мутация в гене ATXN1 на хромосоме 6р22.3. Мутация представляет собой бесконтрольное увеличение числа тринуклеотидных CAG повторов в кодирующей области ATXN1 от 25 – 32 до 39 – 72 с потерей «мостика» САТ, предположительно препятствующего патологическому расширению тринуклеотидного тракта. Число непрерываемых CAG триплетов в ATXN1 гене коррелирует с возрастом начала и тяжестью заболевания. Нестабильность длины CAG тракта проявляется в мейозе: число CAG повторов в мутантном ATXN1 гене увеличивается при передаче от носителя-отца в среднем на 3,04 повтора и от носителя-матери на 0,182 повторов. Передача от одного поколения другому в популяции происходит в среднем на +1,614 повторов, что объясняет увеличение заболеваемости СЦА1. Пациенты из трёх пространственно удалённых районов Якутии имеют одинаковый гаплотип при исследовании с информативными маркерами, что подтверждает происхождение мутации от общего предка примерно 37 поколений тому назад. Больные СЦА1 в Монголии и Китае показывают иной гаплотип. Для определения тенденции к дальнейшему распространению СЦА1 рассмотрены коэффициенты фертильности носителей ATXN1 мутации и рассчитан индекс интенсивности отбора по Crow. Полученная оценка 0,19 указывает на то, что мутация имеет мало шансов быть устранённой из популяции без направленных предупредительных мер.

 

Ключевые слова: Республика Саха (Якутия), Восточная Сибирь, Спиномозжечковая атаксия 1-го типа, ген ATXN1, тринуклеотидная экспансия

 

Для цитирования: Гольдфарб Л.Г., Платонов Ф.А. Генетическая идентификация, клинические особенности и распространение спиноцеребеллярной атаксии первого типа в Республике Саха (Якутия) // Сибирские исследования. 2019. 2(2). С            http://doi.org/10.33384/26587270.2019.02.002r

 

Поступила 12 июля 2019 г., принята 31 октября 2019 г., опубликована 01 декабря 2019 г.

 

ОБ АВТОРАХ

 

ГОЛЬДФАРБ Лев Герцевич, доктор медицинских наук, National Institute of Neurological Disorders and Stroke, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland 20852, USA, https://orcid.org/0000-0002-5822-4272, e-mail: goldfarbl@ninds.nih.gov.


ПЛАТОНОВ Федор Алексеевич, доктор медицинских наук, Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова, 677000, г. Якутск, ул. Белинского, 58, Россия, https://orcid.org/0000-0002-4198-3088, e-mail: platonovy@mail.ru.

 

ЛИТЕРАТУРА

 

  1. Goldfarb L.G., Vasconcelos O., Platonov F.A., Lunkes A., Kipnis V., Kononova S. et al. Unstable triplet repeat and phenotypic variability of spinocerebellar ataxia type 1 // Ann Neurol. 1996,39:500–6.
  2. Конева Л.А., Конев А.В., Кучер А.Н. Моделирование распределения спиноцеребеллярной атаксии типа 1 в якутских популяциях: параметры модели и результаты моделирования // Генетика. 2010.46 (7):990–99.
  3. Vladimirtsev V.A., Nikitina R.S., Renwick N., Ivanova A.A., Danilova A.P., Platonov F.A., et al. Family clustering of Viliuisk encephalomyelitis in traditional and new geographic regions // Emerging Infectious Diseases. 2007.13:1321–26.
  4. Lunkes A., Goldfarb L.G., Platonov F.A., Alexeev V.P., Duenas-Barajas E., Gajdusek D.C., Auberger G. Autosomal dominant spinocerebellar ataxia (SCA) in a Siberian founder population: assignment to the SCA1 locus // Experimental Neurology. 1994.126:310–12.
  5. Ranum L.P., Chung M.Y., Banfi S., Bryer A., Schut L.J., Ramesar R., et al. Molecular and clinical correlations in spinocerebellar ataxia type 1: evidence for familial effects on the age at onset // Am J Hum Genet. 1994.55:244–52.
  6. Orr H.T., Chung M.Y., Banfi S., Kwiatkowski T.J., Servadio A., Beaudet A.L., et al. Expansion of an unstable trinucleotide CAG repeat in spinocerebellar ataxia type 1 // Nat Genet. 1993.4:221–26.
  7. Banfi S., Servadio A., Chung M.Y., Kwiatkowski T.J. Jr., McCall A.E., Duvick L.A., et al. Identification and characterization of the gene causing type 1 spinocerebellar ataxia // Nat Genet. 1994.7(4):513–20.
  8. Chung M.Y., Ranum L.P., Duvick L.A., Servadio A., Zoghbi H.Y., Orr H.T. Evidence for a mechanism predisposing to intergenerational CAG repeat instability in spinocerebellar ataxia type I // Nat Genet. 1993.5:254–58.
  9. Matilla A., Roberson E.D., Banfi S., Morales J., Armstrong D.L., Burright E.N., et al. Mice lacking ataxin-1 display learning deficits and decreased hippocampal paired-pulse facilitation // J Neurosci. 1998.18:5508–16.
  10. Jodice C., Malaspina P., Persichetri F., Novelletto A., Spadaro M., Giunti P., et al. Effect of trinucleotide repeat length and parental sex on phenotypic variation in spinocerebellar ataxia 1 // Am J Hum Genet. 1994.54:959–65.
  11. Orr H.T., Zoghbi H.Y. Trinucleotide repeat disorders // Annu Rev Neurosci. 2007.30:575–621.
  12. Goldfarb L.G., Chumakov M.P., Рetrov P.A., Fedorova N.I., Gajdusek D.C. Olivopontocerebellar atrophy in a large Iakut kinship in Eastern Siberia // Neurology. 1989.39:1527–30.
  13. Кононова С.К., Сидорова О.Г., Федорова С.А., Платонов Ф.А., Гольдфарб Л.Г., Ижевская В.Л., Хуснутдинова Э.К. Опыт изучения этических, правовых и социальных вопросов применения генетических технологий в Якутии // Якутский Медицинский Журнал. 2009.2(26):86–88.
  14. Осаковский В.Л., Шатунов А.А., Платонов Ф.А., Гольдфарб Л.Г. Возраст хромосомы SCA1 в якутской популяции // Якутский Медицинский Журнал. 2004.2:63.
  15. Осаковский В.Л., Гольдфарб Л.Г., Платонов Ф.А. К вопросу происхождения SCA1 мутации в якутской популяции // Бюллетень СО РАМН. 2004.1(111):103–4.
  16. Тихонов Д.Г., Гольдфарб Л.Г., Неустроева Т.С., Яковлева Н.В., Тимофеев Л.Ф., Лукан И.П., Платонов Ф.А. Анализ продолжительности жизни и смертности пациентов с спиноцеребеллярной атаксией типа 1 // Проблемы Социальной Гигиены и Здравоохранения в Истории Медицины. 2015.6:31–34.
  17. Platonov F.A., Tyryshkin K., Tikhonov D.G., Neustroyeva T.S., Sivtseva T.M., Yakovleva N.V. et al. Genetic fitness and selection intensity in a population affected with high-incidence spinocerebellar ataxia type 1 // Neurogenetics. 2016.17(3):179–85.
  18. Яковлева Н.В., Платонов Ф.А. Спиноцеребеллярная атаксия 1-го типа: наблюдение семьи с гомозиготным наследованием гена // Якутский Медицинский Журнал. 2009.2 (26):85–87.
  19. Гольдфарб Л.Г., Владимирцев В.А., Ренвик Н.М., Платонов Ф.А. Вилюйский энцефаломиелит. Новосибирск: Изд-во СО РАН, 2014. C.1–254.
  20. Sambuughin N., Goldfarb L.G., Sivtseva T.M., Davydova T.K., Vladimirtsev V.A., Osakovskiy V.L. et al. Adult-onset autosomal dominant spastic paraplegia linked to a GTPase-effector domain mutation of dynamin 2 // BMC Neurol. 2015.15:223–34.
  21. Crow J.F. Some possibilities for measuring selection intensities in man // Hum Biol. 1958.30:1–13.
  22. Kononova S.K., Sidorova O.G., Fedorova S.A., Platonov F.A., Izhevskaya V.L., Khusnutdinova E.K. Bioethical issues of preventing hereditary diseases with late onset in the Sakha Republic (Yakutia) // Int J Circumpolar Health (eCollection). 2014.73:25062.
  23. Сидорова О.Г., Кононова С.К., Степанова С.К., Захарова В.А., Федорова С.А., Ижевская В.Л., Хуснутдинова Э/К. Особенности пренатальной диагностики спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа и миотонической дистрофии в практике медико-генетической консультации Якутии // Якутский Медицинский Журнал. 2009.2 (26):64–66.
  24. Subramony S.H., Ashizawa T. Spinocerebellar Ataxia Type 1. // In: Pagon RA, et al., Editors. GeneReviews®, University of Washington, Seattle, WA. 2015 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/).
  25. Paradisi I., Ikonomu V., Arias S. Spinocerebellar ataxias in Venezuela: genetic epidemiology and their most likely ethnic descent // J Hum Genet. 2016. 61(3):215–22.
  26. Rengaraj R., Dhanaraj M., Arulmozhi T., Chattopadhyay B., Battacharyya N.P. High prevalence of spinocerebellar ataxia type 1 in an ethnic Tamil community in India // Neurol India. 2005.53:308–11.
  27. Sumathipala D.S., Abeysekera G.S., Jayasekara R.W., Tallaksen C.M., Dissanayake V.H. Autosomal dominant hereditary ataxia in Sri Lanka // BMC Neurol. 2013.13:13–39.
  28. Onodera Y., Aoki M., Tsuda T., Kato H., Nagata T., Kameya T., Abe K., Itoyama Y. High prevalence of spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1) in an isolated region of Japan // J Neurol Sci. 2000.178:153–58.
  29. Velázquez Pérez L., Cruz G.S., Santos Falcón N., Enrique Almaguer Mederos L., Escalona Batallan K. Molecular epidemiology of spinocerebellar ataxias in Cuba: insights into SCA2 founder effect in Holguin // Neurosci Lett. 2009.454:157–60.
  30. Sobczak K., Krzyzosiak W.J. Patterns of CAG repeat interruptions in SCA1 and SCA2 genes in relation to repeat instability // Hum Mutat. 2004.24(3):236–47.
  31. Schöls L., Amoridis G., Büttner T., Przuntek H., Epplen J.T., Riess O. Autosomal dominant cerebellar ataxia: phenotypic differences in genetically defined subtypes? // Ann Neurol. 1997.42:924–32.
  32. Stevanin G., Durr A., Brice A. Clinical and molecular advances in autosomal dominant cerebellar ataxias: from genotype to phenotype and physiopathology // Eur J Hum Genet. 2000.8:4–18.
  33. Filla A., De Michele G., Campanella G., Perretti A., Santoro L., Serlenga L. et al. Autosomal dominant cerebellar ataxia type I. Clinical and molecular study in 36 Italian families including a comparison between SCA1 and SCA2 phenotypes // J Neurol Sci. 1996.142(1–2):140–47.
  34. Jacobi H., Bauer P., Giunti P., Labrum R., Sweeney M.G., Charles P., Dürr A. The natural history of spinocerebellar ataxia type 1, 2, 3, and 6: a 2-year follow-up study // Neurology. 2011.77:1035–41.
  35. Frontali M., Sabbadini G., Novelletto A., Jodice C., Naso F., Spadaro M., et al. Genetic fitness in Huntington’s disease and spinocerebellar ataxia 1: a population genetics model for CAG repeat expansions // Ann Hum Genet. 1996.60:423–35.
  36. Khongsdier R. Population genetics in Northeast India: an overview. Khongsdier R (ed). Contemporary research in anthropology. New Delhi: Commonwealth Publishers, 2000. P. 1–24.
  37. Кучер А.Н., Данилова А.Л., Конева Л.А., Ноговицына А.Н. Структура сельских поселений Республики Саха (Якутия): этнический, половой и возрастной состав и статистика естественного движения населения // Генетика. 2006.42:1718–26.
  38. Тарская Л.А., Эльчинова Г.И., Варзар А.М., Шаброва Е.В. Генетическая и демографическая структура якутского населения: показатели воспроизводства // Генетика. 2002.38:985–91.
  39. Конева Л.А., Конев А.В., Кучер А.Н. Прогнозирование распространения спиноцеребеллярной атаксии 1 типа в смоделированных якутских популяциях // Якутский Медицинский Журнал. 2009. 2(26):83–86.
  40. Конева Л.А., Конев А.В., Кучер А.Н. Моделирование распределения спиноцеребеллярной атаксии типа I в якутских популяциях: описание модели // Генетика. 2010.46 (3):417–24.

 

Примечание, добавленное после того, как этот обзор был принят к печати:

 

Авторам стало известно о недавней публикации Варламовой и др. (2018) с описанием дентаторубро-паллидолюисовой (ДРПЛА) атрофии у пяти членов якутской семьи. Это заболевание, подобно СЦА1, связано с экспансией непрерываемого CAG-повтора в гене ATN1. И, подобно СЦА1, при этом заболевании атаксия является доминирующим клиническим признаком.

Варламова М.А., Назарова П.С., Ильинова Е.А., Павлова Н.И., Сидорова О.Г., Кононова С.К., Соловьева Н.А., Дьяконова А.Т., Куртанов Х.А. Клинико-генеалогические и молекулярно-генетические особенности у пациентов со спиноцеребеллярной атаксией 1 типа и дентаторубропаллидолюисовой атрофией в Якутии // Современные проблемы науки и образования. 2018. № 6.

 

 

 

Отв. редактор выпуска

«Гуманитарные исследования»
действ. член Петровской Академии искусств и наук, доцент Арктического Государственного института культуры и искусств

Ю.В. Спиридонов

 

Отв. редактор английской версии выпуска

кандидат филологических наук, доцент кафедры английской филологии Институт зарубежной филологии и регионоведения Северо-Восточного федерального университета

 

С.В. Филиппова

 

 

 

ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ